Leucodistrofia Metacromatica: la terapia genica si conferma in grado di cambiare la storia della malattia se somministrata in fase precoce

Lo studio è stato condotto all’Ospedale San Raffaele di Milano ed è frutto di oltre vent’anni di ricerca dell’Istituto San Raffaele-Telethon per la terapia genica e dell’impegno della Fondazione Telethon a trasformare la ricerca in terapie fruibili dai pazienti. 

La terapia ha dimostrato di preservare la funzione motoria e le capacità cognitive nella maggior parte dei pazienti, purché somministrata tempestivamente: sarebbe perciò fondamentale disporre dello screening neonatale per diagnosticare precocemente la malattia, ma il test non è ancora disponibile in modo uniforme né in Italia né nel mondo.

La maggior parte dei pazienti trattati prima che la malattia si manifestasse sono in grado di camminare e hanno uno sviluppo cognitivo in linea con quello dei bambini sani.

Se somministrata precocemente, la terapia genica ha il potenziale di cambiare la storia clinica dei bambini nati con una rara e letale malattia neurodegenerativa di origine genetica, la leucodistrofia metacromatica (MLD), che porta alla perdita progressiva della capacità di camminare, parlare e interagire.

A confermarlo è uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine che ha evidenziato come la terapia, se somministrata tempestivamente, sia in grado di preservare la funzione motoria e le capacità cognitive nella maggior parte dei pazienti. 

Lo studio è stato condotto su 39 bambini con MLD presso l’Ospedale San Raffaele di Milano dalle ricercatrici cliniche Francesca Fumagalli e Valeria Calbi, con il coordinamento di Alessandro Aiuti, vice-direttore dell’Istituto San Raffaele-Telethon per la terapia genica (SR-Tiget), primario dell’Unità Operativa di Immunoematologia Pediatrica all’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano e professore ordinario di Pediatria all’Università Vita-Salute San Raffaele.

La terapia genica, approvata nel 2020 in Europa, è disponibile e rimborsata in Italia dal 2022: è frutto di oltre 20 anni di ricerca condotta presso l’SR-Tiget e dell’alleanza strategica tra Fondazione Telethon e Ospedale San Raffaele con l’azienda anglo-statunitense Orchard Therapeutics, titolare della licenza sia in Europa che negli Stati Uniti.  

Nel corso dello studio, i pazienti con MLD sono stati trattati con la terapia genica basata su cellule staminali ematopoietiche geneticamente corrette e i risultati sono stati poi confrontati con quelli di 49 pazienti non trattati.

Tra gli indicatori chiave per valutare l’efficacia della terapia, i ricercatori hanno considerato l’impatto sulle competenze motorie (capacità di camminare o stare seduti senza supporto), cognitive (capacità di parlare o di eseguire specifici test) e più in generale la sopravvivenza. 

Lo studio ha confermato che anche sul lungo periodo la terapia genica è in grado di ridurre significativamente il rischio di grave compromissione motoria, cognitiva in tutti i sottogruppi di pazienti trattati: quelli  affetti dalla forma tardo-infantile, in cui l’insorgenza dei sintomi è attesa tra i 6 mesi e 2 anni e mezzo, quelli affetti dalla forma giovanile precoce, in cui l’insorgenza è attesa tra i 2 anni e mezzo e i 6 anni, trattati nella fase pre-sintomatica della malattia, e quelli giovanili precoci trattati in presenza di sintomi lievi, seppure con minor efficacia rispetto ai sintomi motori. 

Come spiegano le prime autrici dello studio Francesca Fumagalli e Valeria Calbi “La maggior parte dei bambini trattati prima dell’insorgenza dei sintomi ha mantenuto la capacità di camminare, che invece si è persa nei primi anni di vita in tutti i bambini del gruppo di controllo, che non avevano ricevuto la terapia genica perché già sintomatici o perché diagnosticati quando la terapia ancora non era disponibile.

In molti casi si tratta dei fratelli o sorelle maggiori dei bambini che poi hanno ricevuto il trattamento e che hanno permesso di diagnosticare la malattia nei loro fratelli più piccoli: ci teniamo a sottolineare la generosità delle famiglie di questi pazienti, perché senza di loro non avremmo potuto conoscere così bene la progressione naturale della malattia nel tempo e valutare al meglio gli effetti della terapia.

Per quanto riguarda lo sviluppo cognitivo, abbiamo osservato un beneficio significativo in quasi tutti i pazienti trattati, che continuano ad acquisire nuove competenze cognitive rispetto al gruppo di controllo che presenta un grave deficit cognitivo e la perdita di ogni capacità di comunicare”.   

Alla luce di questi dati raccolti in 12 anni, che confermano come gli effetti positivi della terapia genica siano mantenuti nel tempo, diventa prioritario diagnosticare la malattia precocemente, così da massimizzare l’efficacia del trattamento. “Grazie alla ricerca abbiamo a disposizione una terapia in grado di cambiare il corso di una malattia grave e purtroppo fatale in assenza di intervento, ma efficace soltanto se si agisce in tempo. Per questo è fondamentale disporre quanto prima di un test di screening neonatale anche per la leucodistrofia metacromatica, così da diagnosticare la malattia quando ancora non si è manifestata – ha dichiarato Alessandro Aiuti.

Il ritardo nella diagnosi, infatti, può precludere irrimediabilmente la possibilità di intervenire con la terapia genica. Spesso la diagnosi arriva troppo tardi, oppure ‘grazie’ a un fratello o una sorella maggiore a cui è già stata diagnosticata e che non può essere trattato”. 

La Leucodistrofia metacromatica (MLD) è causata da mutazioni in un gene responsabile del metabolismo di particolari sostanze chiamate sulfatidi, che se non smaltite correttamente si accumulano in particolare nel sistema nervoso centrale e periferico.

Nelle forme più gravi questi bambini perdono rapidamente la capacità di camminare, parlare e interagire con il mondo circostante: la maggior parte di loro muore in età infantile e ha a disposizione soltanto cure palliative. Si stima che ogni anno nel mondo nasca 1 bambino ogni 100 mila con questa malattia. 

La terapia genica viene somministrata tramite un’unica infusione dopo una chemioterapia per fare spazio per le cellule corrette ed è approvata in Europa e negli Stati Uniti.

È indicata per i bambini con le forme tardo-infantile o giovanile-precoce che ancora non abbiano manifestato i segni clinici della malattia e per quelli con la forma giovanile precoce che, pur presentando le prime manifestazioni cliniche, siano ancora in grado di camminare in modo indipendente e non abbiano ancora presentato un declino delle capacità cognitive.  

Lo screening neonatale è un test semplice e non invasivo e rappresenta uno dei principali programmi di medicina preventiva pubblica. Tramite un test effettuato su un campione di sangue prelevato dal tallone di ogni neonato nei primi tre giorni di vita, consente di identificare precocemente una serie di malattie genetiche metaboliche su cui si può intervenire con un trattamento dietetico o farmacologico.

Grazie alla Legge 167, dal 2016 questo test è stato esteso sull’intero territorio nazionale a oltre 40 malattie: secondo la Società italiana per lo studio delle malattie metaboliche ereditarie e lo screening neonatale (SIMMESN), sono circa 350 i bambini italiani che ogni anno potrebbero ricevere una diagnosi salvavita. 

La MLD non rientra al momento tra le malattie oggetto di screening neonatale, né in Italia né nel resto del mondo (fa eccezione soltanto la Norvegia). Sono però in corso oltre una decina di studi pilota, due dei quali sono in Italia: uno avviato nel marzo 2023 in Toscana, coordinato dall’AOU Meyer IRCCS di Firenze e finanziato anche grazie all’Associazione Voa Voa Amici di Sofia, e uno avviato nel luglio 2024 in Lombardia, promosso da Fondazione Telethon grazie a un accordo con la Fondazione per l’Ospedale dei Bambini Buzzi e coordinato dall’Ospedale dei Bambini “Vittore Buzzi” di Milano (al momento disponibile in 17 dei 72 punti nascita presenti in Lombardia). 

Ad oggi, nell’ambito di questi studi pilota è stato possibile diagnosticare precocemente la MLD in 4 bambini, 3 in Germania e uno nel Regno Unito, ai quali è stato possibile offrire tempestivamente l’opportunità della terapia genica. Per quanto riguarda gli studi italiani, ad oggi nessuno dei circa 50mila neonati sottoposti a screening in Toscana e Lombardia è risultato positivo.