Un approccio genetico combinato per trattare le malattie neuromuscolari ereditarie

Le malattie neuromuscolari sono ancora orfane di una terapia efficace e curativa. La terapia genica può essere una risposta alla necessità di nuove cure, ma presenta alcune limitazioni legate all’uso di virus, che possono scatenare reazioni immunitarie, e all' efficienza con cui le fibre muscolari vengono geneticamente corrette. Inoltre, i pazienti arrivano alla diagnosi quando si sono già manifestate la perdita di massa muscolare e di forza compromettendo la loro qualità di vita. Questo progetto vuole essere uno studio pilota per un approccio innovativo che combina diverse tecnologie basate su RNA. Ci proponiamo di abbinare la correzione del gene mutato, per stabilizzare la malattia, con l’attivazione di specifiche vie di segnale per generare una spinta anabolica che promuova la crescita muscolare, il metabolismo energetico e l’innervazione. Si applicheranno le più moderne tecnologie per la correzione della sequenza del DNA insieme alla terapia a RNA a tre malattie neuromuscolari, quali la distrofia di Duchenne, la malattia di Kennedy e la patologia mitocondriale da mutazioni nel gene POLG. Questa terapia combinata verrà provata sia su diversi modelli murini di malattia, sviluppati dai proponenti, sia su organoidi neuromuscolari derivati dalle cellule di pazienti. Marco Sandri e Francesco Chemello combineranno i più avanzati Base Editors, per riesprimere l’utrofina nelle fibre con difetto di distrofina, insieme a RNA che inibiscano i processi catabolici. Maria Pennuto svilupperà una terapia in cui diversi RNA andranno a modulare l’espressione di differenti molecole responsabili della debolezza nella malattia di Kennedy. Carlo Viscomi svilupperà le guide a RNA per correggere alcune mutazioni nel gene PolG e preservare la funzione mitocondriale e la forza muscolare nella forma autosomica dominante dell’oftalmoplegia esterna progressiva. Il progetto prevede anche lo sviluppo e l’applicazione di diverse tecnologie avanzate di trascrittomica su singolo nucleo e spaziale che permetteranno di capire meglio i meccanismi molecolari di progressione della malattia e di determinare gli effetti benefici della terapia combinata. I risultati attesi porteranno ad una conoscenza più approfondita sui meccanismi delle tre malattie e sull'utilizzo combinato degli approcci terapeutici proposti, che se saranno di successo apriranno la strada per il trattamento combinato anche ad altre malattie neuromuscolari.